L'histoire commence quand Clad, mercenaire taciturne, rejoint le groupe éco-terroriste AVALANCHE basé à Midgar, une vaste cité industrielle. Le groupe se compose entre autres de Tifa, une amie d'enfance de Clad et de Barret, leur imposant chef. AVALANCHE lutte contre la Shinra une multi-nationale qui produit de l'énergie Mako en prélevant l'énergie spirituelle de la Rivière de la vie des entrailles de la planète Gaïa.
AVALANCHE effectue un raid sur l'un des réacteurs Mako de la ville et le détruisent, mais lors d'une seconde attaque le groupe est piégé par la Shinra. Alors que le second réacteur explose, Clad est éjecté dans les vastes bidonvilles qui composent les niveaux inférieurs de Midgar. Là, il rencontre Aeris et accepte de la protéger des Turks, une unité spéciale de la Shinra qui a ordre de la capturer. Après l'avoir défendue de ses ravisseurs, Clad, guidé par Aeris, tente de rejoindre AVALANCHE. Ils retrouvent Tifa au Secteur 6 et apprennent que la Shinra a découvert l'emplacement de la cachette du groupe, et projette de faire s'effondrer le niveau supérieur du Secteur 7 sur les habitations en contrebas en faisant croire à un attentat d'AVALANCHE. Malgré les efforts du groupe pour les en empêcher, le secteur est détruit et une grande partie de ses habitants meurt. Par ailleurs, les Turks capturent Aeris, qui se révèle être le dernier membre vivant de la race des Cetras, des êtres mythiques étroitement liés à Gaïa. Le Président de la Shinra estime qu'Aeris peut le conduire à une mythique terre de fertilité connue sous le nom de « Terre promise », où il espère obtenir facilement de l'énergie Mako.
Tifa, Barret et Clad se rendent alors au siège de la Shinra et libèrent Aeris ainsi que Rouge XIII (une sorte de lion doué de parole) qui se joint au groupe. Mais tandis qu'ils s'échappent du bâtiment, ils trouvent les corps tailladés de nombreux employés ainsi que celui du Président Shinra. Un dirigeant épargné leur apprend que le coupable est un homme appelé Sephiroth auparavant considéré comme mort, et qu'il a emporté du centre de recherches le corps sans tête d'une créature nommée Jénova.
AVALANCHE décide alors de poursuivre Sephiroth autour de la planète, craignant que ses intentions pour Gaïa ne soient pires que celles de la Shinra. De plus, Clad raconte au groupe ses souvenirs d'officier du SOLDAT (la milice de la Shinra) en compagnie de Sephiroth, prodige de la compagnie, lors d'une mission au réacteur Mako de Nibelheim. Sephiroth y découvre ses origines, mais ignorant tous les détails, arrive à la conclusion qu'il est un Cetra fabriqué à partir des cellules de Jénova. Rendu fou par sa découverte, il brûle la ville et décide de tuer tous les descendants de ceux qui avaient jadis abandonné les Cetras lors de la défense de la planète. Selon Clad, Sephiroth disparait ensuite dans des circonstances inconnues et est présumé mort jusqu'à sa réapparition dans le bâtiment Shinra. Pour ces raisons, il fait de la recherche de Sephiroth un enjeu personnel. Au cours de cette poursuite, plusieurs alliés se joignent au groupe : la marionnette Cait sith, le pilote Cid, le ténébreux Vincent, et Yuffie, une jeune ninja. Au cours du voyage, chaque membre du groupe fait face à des conflits personnels en rapport avec son passé.
Par la suite, le véritable plan de Sephiroth est peu à peu révélé : il prévoit d'invoquer un énorme Météore pour blesser la planète et l'inciter à rassembler son énergie spirituelle au point d'impact. Il compte ensuite entrer dans la fissure créée, et fusionner avec l'énergie de Gaïa, afin d'obtenir un pouvoir semblable aux dieux. Pour l'en empêcher, AVALANCHE tente d'obtenir la Matéria Noire, nécessaire pour activer le Météore. Mais alors qu'il rejoint le groupe, et par un mystérieux pouvoir, Sephiroth force Clad à lui la donner. Ayant acquis une meilleure compréhension de ses pouvoirs et de son héritage, Aeris décide d'arrêter Sephiroth par ses propres moyens. Mais inquiet pour sa sécurité, AVALANCHE part à sa poursuite sur le continent nord, et la retrouve dans l'ancienne capitale des Cetras alors qu'elle est en train de prier pour la planète. Sephiroth, caché, tente une fois de plus de prendre le contrôle de l'esprit de Clad, et lui dicte de la tuer. Celui-ci résiste à l'emprise grâce à ses amis, mais Sephiroth apparaît en un éclair pour assassiner lui-même la jeune femme. Clad et le groupe décident alors qu'il leur faut vaincre Sephiroth à tout prix.
Plus tard, des enregistrements vidéo du professeur gast et d'Ifalma expliquent que Jénova est en réalité une creature extraterrestre arrivée sur la planéte il y a deux mille ans, via une météorites, et voulant détermine toute forme de vie pour se défendre, la planéte créa alors des monstres géants appeles armes. de nonbreuse centras furent tués, mais un petit groupe de survivants finits par vaicre Jénova, et à la confiner dans la fissure créée lors de son arrivée. La menace écartée, les Armes tombèrent alors dans un profond sommeil. Presque deux mille ans plus tard, les restes de Jénova sont mis à jour par le professeur Gast, un chercheur de la Shinra, qui croit découvrir un Cetra.
Lorsque AVALANCHE atteint le cratère antique, Sephiroth dit à Clad qu'il n'était pas à Nibelheim, et lui transmet des images d'un officier du SOLDAT qui lui ressemble fortement mais qui a les cheveux noirs. Celui-ci semble occuper la place de Clad dans sa mémoire. Il lui dit également qu'il a été créé par Hojo. Alors que Tifa ne peut réfuter les propos de Sephiroth, Clad est bouleversé. Sephiroth en profite pour lancer le Météore, entraînant alors le réveil des Armes. Pendant le tremblement de terre qui suit, Clad est séparé de ses compagnons et tombe dans les entrailles de la planète, porté par la Rivière de la vie. Alors que le Météore s'approche de la planète, la Shinra concentre ses efforts sur la protection des hommes face aux Armes, qui perçoivent les humains comme une menace pour Gaïa. AVALANCHE localise Clad sur une île tropicale. Empoisonné au Mako, il est dans un état catatonique. Une Arme arrive et déchire l'île en deux, faisant une nouvelle fois sombrer Clad et Tifa dans les méandres de la Rivière de la vie. Là, elle reconstruit la mémoire de Clad. Elle lui rappelle leurs souvenirs d'enfance et lui apprend la vérité sur son passé. Bien qu'il ait réellement combattu Sephiroth à Nibelheim lors de son attaque, il n'a jamais réussi à rejoindre le SOLDAT. Clad se rappelle alors que le personnage aux cheveux sombres auquel il s'identifiait était son meilleur ami Zack.Au cours de la destruction de Nibelheim, Tifa et Zack sont battus, mais Clad jette Sephiroth dans la Rivière de la vie. Celui-ci emporte pourtant avec lui la tête de Jénova, qui était stockée dans le réacteur, et survit : son corps et son esprit sont conservés dans le Mako, à l'intérieur du cratère de Jénova.
Alors que Tifa est ramenée en sécurité à Midgar, Clad et Zack, grièvement blessés, sont capturés par la Shinra pour étouffer l'affaire. Le Professeur Hojo les soumet à des expériences, visant à « améliorer » les membres du SOLDAT. Mais Hojo ne se préoccupe pas de la santé de ses sujets, et tous à part Zack entrent dans un état comateux. Près de cinq ans plus tard, Zack s'enfuit de son tortionnaire en emportant Clad avec lui. Mais l'injection des cellules de Jénova couplé à des douches de Mako induisent une confusion dans l'esprit de Clad. Il se construit inconsciemment une fausse identité autour du comportement et des souvenirs de Zack. Les cellules aliennes de son corps permettent également à Sephiroth de contrôler l'esprit de Clad. Après sa fuite, Zack est tué par des agents Shinra près de Midgar, et Tifa retrouve Clad peu avant le début du jeu.
Après avoir retrouvé son passé, Clad se reprend et rejoint AVALANCHE. Le groupe apprend qu'Aeris possédait une matéria connue sous le nom de Sacre, le seul sort capable de s'opposer au Météore.
Jugeant la menace des Armes plus imminente que celle de Sephiroth, la
Shinra et AVALANCHE les attaquent. La Shinra est quasiment détruite au
cours des attaques. On apprend que Hojo est le père de Sephiroth, lui
et son épouse ont été des adjoints du professeur gast, et ont soumis leur futur enfant à des test impliquant Jénova.
Lorsque Hojo tente d'aider Sephiroth à contrôler la Rivière de la vie,
AVALANCHE n'a pas d'autre choix que de le combattre et le tue. Le
groupe se rend finalement au cratère nord et traverse le manteau
de la planète jusqu'à son cœur, où ils affrontent Sephiroth dans le
combat final.
L'ayant vaincu, ils libèrent Sacre, mais le Météore est alors trop près de surface de la planète, et le sort est impuissant. Midgar est déjà détruite lorsque la Rivière de la vie elle-même s'élève de Gaïa et repousse le Météore, permettant à Sacre de détruire l'invocation. Au cours de l'épilogue qui suit, les ruines de Midgar sont montrées cinq cents ans plus tard, le paysage autrefois désolé est désormais une terre de verdure.
